21-羟化酶缺陷先天性肾上腺皮质增生症治疗与儿童生长平衡

精选论文 2020-07-22 08:05181未知xhm
  摘要:21-羟化酶缺陷(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)是先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia,CAH)最常见的类型。21-OHD对儿童生长发育有多方面的影响,包括成年身高低于正常、青春发育提前和代谢相关并发症等。获得尽可能正常的成年身高是21-OHD患者治疗的重要目标。通过尽早诊断、合理使用肾上腺皮质激素治疗、结合辅助药物治疗(如生长激素、促性腺激素释放激素类似物、芳香化酶抑制剂等),并进行规范的治疗监测,可有效减少身高损失,实现生长平衡。
  关键词:21-羟化酶缺陷 先天性肾上腺皮质增生症 身高 生长平衡

  先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia,CAH)是一组以皮质醇合成受损为特征的常染色体隐性遗传疾病,90%~95%的CAH是由CYP21A2基因突变引起的21-羟化酶缺陷(21-hydroxylase deficiency,21-OHD),该基因编码肾上腺类固醇21-羟化酶(P450c21)[1]。该酶缺陷阻断皮质醇和醛固酮合成,导致促肾上腺皮质激素刺激肾上腺皮质增生,产生过多的雄激素,故有骨骺提前愈合及青春发育提前的风险[2]。
  21-OHD在临床上可分为经典型和非经典型(non-classic CAH,NCCAH),经典型又分为失盐型(salt wasting,SW)和单纯男性化型(simple virilization,SV)[3]。失盐型患者早期出现脱水、电解质紊乱及休克现象。单纯男性化型CAH表现为男性化和生长发育过快。而非经典型患者其特征是生后不同程度的雄激素过量,有时无症状。部分21-OHD患者可能直到儿童后期观察到生长发育过快和骨骼成熟加速才得以确诊[2]。因此如何实现生长平衡,改善21-OHD的CAH患者生长发育与成年身高,显得尤为重要。本文结合2018版CAH指南和国内外相关研究进展,分析21-OHD CAH与儿童生长平衡的关键因素。

  1 21-OHD对儿童生长的影响

  21-OHD对儿童的生长发育有多方面的影响,主要包括成年身材矮小、青春发育提前及肥胖、高血压等代谢相关并发症。21-OHD患儿雄激素异常增高,促进骨骺软骨细胞分化和骨骺融合,引起青春发育提前,不利于生长。
  1.1 成年身高
  21-OHD患者成年身高低于正常平均水平,这是医学界最关心的问题之一。一项持续11年的回顾性研究显示,治疗的56例CAH患者中91%为21-OHD,发现其成年终身高在正常的较低范围,男性身高为-1.39 SD,女性成年身高为-0.8 SD[4]。这与一项大型CAH患儿的成年身高Meta分析结果基本一致,男女总的成年身高为-1.38 SD[5]。同样,中国学者就21-OHD患者进行了平均10.6年的随访,发现未治疗患者的男女总的近成年身高为(147.3±5.2)cm,显着低于正常人群-2.6 SD[6]。经治疗的21-OHD患者,其男女总的近成年身高(155.3±8.2)cm(-1.7 SD),与日本数据相近[治疗后女性(155.1±6.5)cm,男性(158.1±7.1)cm][7]。
  分析21-OHD患者身高不理想的原因,可能是因为患者暴露于高水平的雄激素,软骨细胞的生长和分化加快,进行性骨成熟增快,导致骨骺提前融合;同时,21-OHD治疗方案引入的外源性激素,可能干扰内源性的人生长激素分泌、减弱类胰岛素生长因子-1生物活性、影响骨和胶原的形成等,导致身高生长受抑制[5-7]。因此,如何让21-OHD患者获得尽量正常的成年身高,是国内外儿科内分泌医生的重大挑战。
  1.2 青春发育
  CAH患者的青春发育模式与正常人群不同。由于患者体内雄激素水平高,激活下丘脑-垂体-性腺轴,引起青春期发育提前,部分CAH患儿可能继发中枢性性早熟。研究表明,CAH男性患儿青春期开始的标志为睾丸容积大于3 mL,其开始年龄较参考人群提前[(10.3±2.1)岁vs.(11.8±0.9)岁],其中SV进入青春期比SW更早[(9.8±2.3)岁vs.(10.6±1.9)岁][8]。儿童骨骼对性激素的敏感性高,6~10岁期间雄激素过多可导致CAH患儿骨龄提前,相对同龄健康儿童提前约2.3年。因此,提前的青春发育与提早的骨龄成熟导致CAH患者终身高的受损[9]。
  此外,不同性别、不同临床类型21-OHD患儿青春发育模式略有不同。青春期身高丢失在CAH男性患儿中尤为突出。CAH患者青春期生长潜能受损被认为可能与诊断时间过迟、糖皮质激素剂量不当有关[10]。因此,2018版CAH指南提出,注意CAH患者病史相关特征,如阴毛出现年龄、阴茎或身体发育等症状。如果男性化症状加速、骨龄进展过早,则有必要进行LHRH激发试验以排除继发性中枢性性早熟[2]。
  1.3 肥胖与代谢异常
  CAH儿童体重指数(BMI)高于普通儿童,肥胖发生风险较高,肥胖发生率的文献报道各不相同[11-12]。最新研究表明19.6%的21-OHD患者患有肥胖症(BMI-SDS>2),47%患者超重(BMI-SDS 1.5~2),且女孩BMI高于男孩[4]。另有报道约50%的21-OHD儿童至少有1次BMI测量值超过第95百分位,约70%的儿童至少有1次BMI测量值超过第85百分位[11,13]。CAH肥胖发生可能是糖皮质激素治疗所致,但具体机制尚不明确[11-12]。有报道发现未经治疗的单纯男性化型CAH成年女性BMI高于普通人群[14],还有研究认为糖皮质激素剂量与BMI无明显关联,推测肥胖发生与肾上腺髓质功能受损、肾上腺素分泌减少有关[12,15]。
  高血压是与CAH相关的另一个危险因素。CAH患者的高血压发生率约6.6%~12.5%,而失盐型CAH的高血压发生率高达58%,超过一半的经典型CAH患儿在生后18个月内出现高血压[16-18]。此外,还有胰岛素抵抗、颈动脉内膜增厚、代谢综合征、糖尿病、高脂血症等发生率可能较高等[19]。

  2 治疗对21-OHD患儿生长的改善

  如上所述,21-OHD对儿童的生长影响主要表现在身高、发育等各方面。因此,获得尽可能正常的成年身高是诊治21-OHD患者的重要目标之一。CAH治疗方案主要是肾上腺皮质激素替代治疗。长期过度治疗会抑制生长激素分泌,降低骨生长,同时过度抑制雄激素也会导致身高损失;长期治疗剂量不足可能出现骨骺成熟加速、生长潜能丧失、男性化症状加速等。这两者很难达到最佳平衡。
  2.1 治疗时机
  研究表明,21-OHD患者生长潜能的丧失在儿童早期就已发生,早期诊断治疗对患者身高的影响差异有统计学意义[20]。1岁以内诊断治疗的患儿,采用指南推荐的低剂量氢化考的松剂量治疗,身高标准偏差评分(standard deviation score,SDS)从早期3~6月龄的0.02 SDS下降到后期9~12月龄的-2.22 SDS(P=0.017),有效缓解了21-OHD患者婴儿期的生长加速,减少成年身高损失[21-22]。同样,中国学者也发现初治年龄≤3岁儿童,由于病情较早得到控制,雄激素较早恢复正常,其平均骨龄、身高年龄之差(BA-CA)显着低于初治年龄>3岁组,提示其预测终身高将明显优于后者[23]。特别是单纯男性化和不典型CAH患者,其临床表现不明显时易漏诊。因此,在全球普及CAH新生儿筛查,缩短了CAH婴儿的确诊时间,可减少因诊治延迟带来的成年身高损失[24-26]。
  此外,指南不推荐对无症状的NCCAH患者进行治疗;建议青春发育提前或骨龄快速进展的患儿以及明显男性化的青少年患者进行治疗;对于不伴骨龄提前的阴毛早现,临床医生可以密切监测[27-28]。
  2.2 激素类型和剂量
  在21-OHD药物治疗方面,糖皮质激素是最经典的药物。通过补充生理剂量的皮质醇,抑制ACTH的过量产生,使肾上腺雄激素降至正常水平。不同种类的糖皮质激素对线性生长和成年身高的影响有显着不同。随访发现以泼尼松或地塞米松治疗的患儿,其生长激素分泌减少,1岁以后生长明显不足;且地塞米松更易导致患儿肥胖[29-31]。2018指南推荐氢化考的松联合氟氢考的松治疗CAH婴儿和生长发育期患者。盐皮质激素对21-OHD患儿身高有重要影响[21],盐皮质激素的应用可以弥补糖皮质激素的不足,特别在1岁以内建议予较高剂量的盐皮质激素,至于补充氯化钠能否改善成年身高目前尚有争议[32]。
  21-OHD患者的成年身高与糖皮质激素治疗剂量有关。氢化考的松15 mg/(m2·d)治疗的患者身高明显优于接受25 mg/(m2·d)剂量的患者[29,31]。当婴儿每天的剂量超过20 mg/m2或青少年每天超过15~17 mg/m2时,成年身高下降[33]。由于超生理量的糖皮质激素能在下丘脑、垂体和靶器官水平干扰GH/IGF-1信号传导通路,抑制生长激素的释放传导,影响儿童生长,故21-OHD患儿需以最低有效剂量治疗达到生长平衡。
  因此,尽早给予合适类型和剂量的激素,对21-OHD患儿的生长平衡至关重要。
  2.3 辅助治疗药物
  为尽可能改善CAH患儿的成年身高和减小青春发育提前带来的身高损失,除肾上腺皮质激素替代治疗外,临床上也可联合其他药物进行治疗,如生长激素、促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)、芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors)等[34]。
  由于部分CAH患儿继发中枢性性早熟,GnRHa可抑制雄激素的过量分泌,有效地控制中枢性性早熟的进展。但GnRHa治疗同时伴随明显的线性生长减速,生长激素可拮抗糖皮质激素和GnRHa引起的生长抑制,所以生长激素联合GnRHa对CAH患者生长有一定改善作用。芳香化酶抑制剂通过抑制P450芳香化酶,来抑制雄激素向雌激素的转化,从而降低雌激素水平,延迟骨骺闭合,同时保留雄激素诱导的线性生长效应,达到改善成年身高的目的。
  研究表明,单用生长激素或生长激素联合GnRHa治疗可改善CAH患儿的成年身高。与仅接受传统治疗的对照组患者相比,34例21-OHD患儿在常规治疗的基础上联合生长激素和GnRHa治疗4年,成年身高得到改善(+1.1 SDS)(P=0.01),男性平均获益(9.2±6.7)cm,女性平均获益(10.5±3.7)cm[35-36]。
  至今关于CAH患者应用芳香化酶抑制剂改善成年身高的长期随访研究仍较少。荷兰1例接受常规皮质激素治疗的失盐型CAH男性患儿,伴有严重骨龄提前和性早熟,通过9年芳香化酶抑制剂联合GnRHa治疗,其近成年身高为177.7 cm,远高于治疗前的预测身高151.3 cm[37]。另有3例11β羟化酶缺乏的CAH患者使用10年芳香化酶抑制剂治疗后身高也得到改善,提示芳香化酶抑制剂可能是改善大骨龄CAH患者成年身高的一种新方案[38-39]。但此种新的治疗方案远期安全性、优缺点等尚需进一步研究。
  总之,CAH患者尽早得到诊断并接受正确规范的肾上腺皮质激素治疗,能有效地减少身高损失,实现生长平衡。当患者身高低于或预计显着低于同龄人身高、青春发育提前时,可考虑使用生长辅助药物,如生长激素、GnRHa、芳香化酶抑制剂等。
  2.4 治疗中的生长监测
  在21-OHD患者的治疗过程中,避免治疗不足和过度治疗是极具挑战性的。人们正在从不同治疗方案和治疗监测中实现生长平衡。
  21-OHD患儿治疗时,需常规进行生化检测以评估皮质激素是否足够。接受治疗的CAH患者17OHP水平通常正常偏高至轻微升高,完全抑制血清17OHP水平是过度治疗的反映[40]。临床医生需根据患者的整体临床表现而非基于单一实验室评估来调整药物剂量。同时定期测量身高、体重、血压等,告知患者进行生活方式干预,将BMI维持在正常范围内,以避免发生代谢综合征及相关并发症[15,41]。特别关注阴毛出现的年龄、阴茎或身体发育等体征,可每年进行骨龄评估。此外,建立稳定良好的医患关系,能提高依从性[7],实现有效的治疗监测,保证21-OHD患儿的良好生长。
  综上所述,21-OHD CAH对儿童生长有多方面影响,主要包括成年身材矮小、青春发育提前和肥胖等代谢相关并发症。21-OHD患者成年身高低于常人,除疾病本身的影响,还包括治疗时机、激素类型、剂量、治疗方案的选择等。通过合理运用各种治疗方案,配合增高辅助药物治疗,有望实现患儿的生长平衡。

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