光照疗法在帕金森病中的应用进展

医学论文 2021-01-06 08:37172未知xhm
摘    要:光照疗法作为一种安全便捷的非药物治疗方式,通过不同强度和时长的光照,对帕金森病患者的睡眠障碍、情绪障碍、运动症状等起到一定治疗效果,目前已获得国内外广泛关注,但研究仍处于起步阶段。本文就光照疗法应用于帕金森病的研究进行综述,以期为帕金森病临床干预和治疗提供依据。
关键词:帕金森病 光照疗法 睡眠 情绪 综述

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的慢性神经系统退行性疾病,临床上主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和步态姿势异常等运动症状,并常伴有大量非运动症状(NMS),如认知功能障碍、睡眠障碍、抑郁、便秘和嗅觉减退等[1]。流行病学调查显示,PD全人群患病率约为0.3%,65岁以上老年人群患病率为1%~2%,85岁以上则为3%~5%[2-3]。随着我国老龄化问题日益严重,PD作为典型老年疾病,其患病人数在可预见的未来将保持增长并长期维持在高水平状态,给家庭及社会带来沉重负担。
目前尚无有效治疗手段延缓PD疾病进程,左旋多巴等是临床上缓解运动症状的主要药物,但长期使用会导致药效降低和副作用,尤其是造成非运动症状的加重[4]。近年来,临床上尝试使用非药物治疗改善PD非运动症状,如外科深部脑刺激手术(DBS)、运动疗法、基因靶向疗法等[5]。其中光照疗法在治疗季节性情感障碍(SAD)、睡眠周期综合征、痴呆等方面有一定疗效[6],因其无创安全、经济便捷的特点,在PD中的治疗意义和应用前景成为国内外学者关注的焦点。本文就光照疗法在PD中的相关研究及应用进行综述,以期为PD临床干预提供依据。

1 光照疗法概述

1.1 应用原理和机制
光照疗法是一种以人造光源模拟户外自然光线,通过不同时长、不同强度照射达到治疗效果的非药物治疗方式[7]。目前光照疗法治疗PD的原理和机制尚不明确,可能主要通过调整昼夜节律产生影响。昼夜节律是生命活动以24 h左右为周期的变动,由位于下丘脑前部视交叉上核(SCN)内的内源性生物钟产生,其调节异常与PD的运动和非运动症状(如睡眠障碍、情绪障碍、震颤等)相关[8]。人体内的昼夜节律受光照影响,不同光照强度、波长等引起SCN节律性振荡,通过对松果体的刺激,调节褪黑素分泌,产生机体昼夜及季节性节律作用[9]。
除了通过SCN调节昼夜节律外,Berson等[10]还发现人体的非视觉通道——视网膜神经节细胞(ip GRCs)在受到光照刺激后,直接通过下丘脑传递给松果体以调节分泌褪黑素。Ortuño-Lizarán等[11]经免疫组化法分析,在PD患者视网膜中发现了PD神经病理标志物α-突触核蛋白的沉积,其大量沉积可引起ip RGCs退化和损伤,光照疗法通过刺激ip RGCs,提高该细胞对光的敏感性,增加褪黑素介导的功能反应,达到治疗作用。
此外,光线照射也可促进SCN激活皮质醇大量分泌,启动睡眠-觉醒环节,同时刺激大脑产生5-羟色胺,提高机体认知水平、警觉程度、情绪及活动力等[12]。
1.2 设计及方案
不同光照强度、时间和光谱成分对人体会产生不同的生理反应,影响光照疗法质量及效果,而关于光的生物学效应研究才刚刚起步。目前国内外对于光照疗法的设计及方案存在差异,在光源种类、光照强度、干预疗程和光谱成分等方面尚无明确标准。
在光源种类的选择方面,多数研究采用荧光光源,通过滤光片调节光照强度。但全光谱荧光会产生一定程度的紫外线,造成眼部充血、不适、头痛及恶心,过量照射甚至会损伤角膜及视网膜[13]。LED光源被认为不产生紫外线,且产热低,对生活节律的影响是有效且安全的[14]。
光照疗法开始的时间点对于治疗效果有重要影响,不同的照射时间对机体存在不同程度的作用。现有研究多将光照疗法安排于早晨醒后[15]、晚间睡前[16-17]或早晚[18]均进行干预。Kobayashi等[19]认为晨间光照疗法可提前24 h周期节律,治疗效果更好,而午间治疗效果不及晨间和睡前。Terman等[20]在光照疗法对SAD的疗效回顾中也认为:1次/d光照疗法,在早晨醒时比在傍晚时对抑郁症状的改善效果更明显,而早晚均进行光照疗法则可以更加显著地改善抑郁情况。
根据光照强度不同,光照疗法可分为强光疗法(bright light threapy,BLT)和暗光疗法(dim light therapy,DLT),BLT的范围为1 000~10 000勒克斯(lux),DLT强度一般<1 000 lux[15,18]。干预时长可分为30 min[18,21]、1 h[22]、1.5 h[17]及以上。一般认为光照强度越强,光照时间应相应减短。光照疗程目前暂无明确标准,从2周、4~6周甚至数年不等。在阿尔茨海默症及相关痴呆的治疗中,通常采用2 500~8 000 lux强度的白光,于清晨进行1 h以上、持续至少2周的光照疗法,从而达到对睡眠、情绪和行为的治疗效果[23]。而在SAD的治疗中一般选择10 000 lux光照30 min,或2 500 lux光照2 h,起到有效缓解SAD患者抑郁症状的作用[24]。关于光照疗法波长,420~500 nm的波长被认为对人体昼夜节律影响最为显著[10]。Rahman等[25]在随机交叉研究中发现单色蓝光(460 nm)比其他波长能更有效抑制褪黑素的释放,对人体生理学效应更为明显,可能与ip RGCs对该段波长较敏感有关。

2 光照疗法在PD中的应用

2.1 对睡眠障碍的作用
睡眠障碍是PD患者常见的非运动症状,可作为PD首发症状出现,发生率高达64%,常见类型包括失眠、日间过度思睡(EDS)、快动眼睡眠期行为障碍(RBD)等[26]。其患病率随病程进展不断增加,严重影响患者生活质量。目前尚无推荐的治疗方法,而光照疗法作为昼夜节律紊乱的一种非药物干预方法,被认为与睡眠保健措施相结合可帮助治疗睡眠障碍[27]。
Videnovic等[28]将31例接受稳定多巴胺能治疗伴有EDS的PD患者,随机分为BLT组(10 000 lux)和DLT组(300 lux)进行2次/d、1 h/次、持续2周的光照疗法,采用Epworth嗜睡量表(ESS)评估光照疗法治疗EDS的有效性;结果发现,BLT组PD患者EDS、睡眠片段化和睡眠质量均有显著改善,且明显优于DLT组;同时,这种睡眠-觉醒周期的改善在停止光照疗法2周后仍持续存在;但该研究未能对日常光照的暴露时间进行控制。Paus等[15]在一项随机安慰剂双盲对照试点研究中将PD患者随机分成BLT组和安慰剂组各18例,BLT组接受7 500 lux光照,安慰剂组接受950 lux光照,在每天醒后1 h、30 min/次、持续2周光照疗法,发现两组的EDS症状均有所改善,但组间无显著性差异,可能与纳入研究对象睡眠症状较轻相关。以上两项研究均认为2周的干预时间较短,至少需要进行持续4~8周的光照疗法。
光照疗法对于改善PD患者失眠、入睡困难、RBD等症状也有帮助。在一项大型回顾性纵向研究中,140例PD患者每天睡前接受3 000~4 000 lux光照疗法1 h,采用全球评分量表(GRS)、睡眠日记等评价4个月~15年,结果显示持续1个月的光脉冲暴露可显著改善失眠和睡眠质量,并降低RBD和夜间运动症状的发生率;持续坚持4~6年的光照疗法可保持改善效果;但此研究主要局限于采用量表进行主观评估,未能采用客观方式(如多导睡眠图等)证实[29]。Rios等[21]采用多塞平药物联合认知行为疗法治疗PD患者失眠,发现BLT显著改善失眠,但对于EDS、睡眠质量无明显作用。
上述研究表明,光照疗法在一定程度上可改善PD患者睡眠-觉醒周期受损、EDS、失眠等昼夜节律紊乱障碍,但对夜间运动症状、PD相关中枢神经系统变化等方面鲜有探讨,光照疗法治疗睡眠障碍的原理和设计方式也仍处于探索阶段。
2.2 对情绪的作用
PD患者焦虑、抑郁、疲劳等情绪障碍也是一种常见的非运动症状,其中抑郁更是贯穿病程的各个阶段,我国PD患者的抑郁患病率约为11.17%~21.7%[30]。光照疗法被广泛认为是情感障碍的首选非药物疗法[31]。
Willis等[22]将在4个月至5年间每天接受光照疗法的30例PD患者分为三组:持续亮光组、持续暗光组及停止光疗组,采用PDQ-39生活质量量表、贝克抑郁量表(BDI)和贝克焦虑量表(BAI)等评估患者情绪,发现相对于持续暗光组和停止光疗组,持续亮光组抑郁、焦虑和病耻感等负性情绪显著改善;该研究控制了光照强度等干预性变量,但病例数较少,缺乏普遍性。Rutten等[32]在双盲随机对照试验中对PD重度抑郁(MDD)者进行2次/d,30 min/次的BLT(10 000 lux)和DLT(200 lux)光照治疗,持续3个月,经汉密尔顿抑郁量表(HDRS)评分,并分析唾液中褪黑素、皮质醇浓度,发现两组HDRS评分均下降,但组间差异无统计学意义。
情绪障碍类型丰富,评估方法多样,在探索PD情绪特异性评价工具、统一评价标准等方面仍需要细化研究。
2.3 对运动症状的作用
光照疗法对PD患者的运动症状也可能存在一定效果。在一项随机双盲对照初步研究中[15],采用世界运动障碍学会帕金森病综合评估量表(MDS-UPDRS)对PD患者光照疗法2周后的运动症状进行评估,发现UPDRSⅠ(精神、情绪、行为)、Ⅱ(日常生活活动)、Ⅳ(并发症)部分的评分降低,但除震颤轻微减轻外,运动迟缓和僵硬等主要运动症状没有改善。然而,另一项病例系列研究[17]在对12例睡前暴露于1 000-1 500 lux光脉冲下1~1.5 h的PD患者,持续光照疗法5周后,评估其步行能力,发现运动迟缓和僵硬等运动功能显著改善,而震颤则无明显改善。Videnovic[28]和Willis[22]等也通过UPDRS的评估,发现光照疗法对运动症状有一定程度的改善,但非运动症状减轻相较运动症状更为明显。一项纳入129例PD患者的回顾性研究认为只要患者坚持光照疗法,运动症状和非运动症状都将有持续的显著改善[16]。

3 小结

光照疗法,尤其是BLT对PD患者睡眠障碍、情绪障碍、运动症状等有一定的治疗效果,但目前国内外研究均处于起步阶段。光照疗法作为一种非药物治疗方式,简单无创,成本相对较低,总体安全有效,但治疗前对眼部的检查仍应得到足够重视。光照疗法的作用机制尚不明确,光照强度、疗程、干预时间点和光谱特性也尚无统一标准。目前研究主要涉及光照疗法对PD患者睡眠障碍、情绪、运动症状的影响,而认知障碍、生活质量、行为方式等方面研究较少,同时由于研究样本量、研究设计等局限,所得出的光照疗法有效性尚存在争议。未来的研究应侧重于进一步优化干预方案、扩大样本量、明确光照参数,开展更多高质量随机对照试验以探索和证实光照疗法在改善PD运动症状和非运动症状的作用。

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